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l sistema nervioso de los mamíferos está muy desarrollado, resultando el más complejo de todos los vertebrados. Destaca especialmente el encéfalo (que puede ser lisencéfalo o de superficie lisa, o girencéfalo o de superficie con circunvalaciones), y en él se distingue el neopalio o corteza cerebral, en donde se centralizan y coordinan todas las funciones motoras y sensitivas; en los primates y el hombre alcanza su máxima complejidad.
El cerebelo está igualmente muy desarrollado. Se distinguen numerosos receptores sensoriales por toda la superficie corporal que permiten captar la presión, frío, calor, dolor, etc. En cuanto a los órganos de los sentidos, destacan el olfato y el oído como los más especializados; el olfato está muy desarrollado en la mayoría de mamíferos, los llamados macrosmáticos, en los cuales la agudeza olfativa predomina sobre otros sentidos, ejemplo de los carnívoros y ungulados (provistos de pezuñas). En el caso de unos pocos mamíferos, los llamados microsmáticos, esta capacidad olfativa es poco sensible o está muy devaluada, ejemplo de los primates o los que viven en el medio marino. El oído es muy sensible; externamente presenta pabellón, oreja (éstos faltan en unos pocos mamíferos), y conducto auditivo externo. Internamente presenta el oído medio y oído interno. El oído medio consta de tímpano, trompa de Eustaquio, ventanas oval y redonda, y la cadena de huesecillos (martillo, yunque y estribo) encargados de transmitir las vibraciones al tímpano. El oído interno consta de lagena, cóclea y utrículo, éste es parte del laberinto membranoso del oído de donde salen los tres canales semicirculares del equilibrio.
Los ojos, por su parte, están dispuestos lateralmente (visión monocular), salvo en la gran mayoría de los primates que son frontales (visión binocular). En ellos se distinguen variadas estructuras accesorias, tales como párpados, pestañas o glándulas lacrimales. Todas estas características hacen de los mamíferos unos animales dotados de unas pautas de comportamiento muy evolucionadas y complejas.
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